Cercetătorii au aflat, în sfârșit, ce cauză genetică se ascunde în spatele unui marker misterios de pe suprafața globulelor roșii – un enigmatic antigen numit AnWj. Astfel, au dezlegat un mister care începuse în 1972 și au stabilit un nou sistem de grupe de sânge, botezat MAL. Descoperirea ar putea ușura mult identificarea pacienților și donatorilor extrem de rari care nu au acest antigen, protejându-i de reacții periculoase la transfuzii, scrie Science Daily.
Timp de peste jumătate de secol, oamenii de știință au știut de existența acestui marker ciudat, dar nu i-au putut da de urmă. Acum, cercetătorii i-au găsit, în sfârșit, sursa genetică. Descoperirea transformă MAL într-un sistem oficial de grupe de sânge și oferă medicilor o metodă nouă de a identifica persoanele, foarte puține la număr, al căror sânge nu conține antigenul AnWj.
Cercetarea a fost coordonată de specialiști de la NHS Blood and Transplant din Bristol – printre care cei de la Laboratorul Internațional de Referință pentru Grupele de Sânge (IBGRL) – împreună cu colegi de la Universitatea din Bristol. Rezultatele lor rezolvă o enigmă veche de mai bine de cincizeci de ani și ar putea ajuta la prevenirea unor reacții transfuzionale periculoase la un număr mic de pacienți.
Ce sunt, de fapt, grupele de sânge
Cei mai mulți dintre noi știm de grupele ABO și de factorul Rh. Ele sunt însă doar o mică parte dintr-un sistem biologic mult mai vast. Globulele roșii poartă pe suprafața lor sute de molecule diferite, iar multe dintre acestea funcționează ca antigeni – un fel de „etichete” pe care sistemul imunitar le poate recunoaște.
La majoritatea transfuziilor, atenția se concentrează pe compatibilitatea ABO și Rh. Dar la pacienții cu anticorpi neobișnuiți sau cu grupe rare de sânge, potrivirea unora dintre acești antigeni mai puțin cunoscuți poate deveni esențială.
Un marker prezent la peste 99,9% dintre oameni
Antigenul AnWj a fost descoperit în 1972, dar zeci de ani la rând nimeni nu a știut ce genă îl produce sau ce proteină îl poartă pe globulele roșii.
Peste 99,9% dintre oameni sunt AnWj-pozitivi. Pentru minoritatea infimă care este AnWj-negativă, însă, diferența poate conta enorm.
Dacă o persoană AnWj-negativă dezvoltă anticorpi împotriva antigenului AnWj și primește apoi sânge AnWj-pozitiv, acei anticorpi pot ataca globulele roșii transfuzate. În anumite condiții, asta poate declanșa o reacție transfuzională potențial gravă.
Există, de altfel, două motive complet diferite pentru care cuiva îi poate lipsi antigenul. În majoritatea cazurilor, exprimarea AnWj pare a fi suprimată din cauza unei boli hematologice de fond sau a unor forme de cancer. Mult mai rar, o persoană se naște fără acest antigen, din cauza unei modificări genetice moștenite.
Doar câțiva oameni cu forma moștenită fuseseră vreodată identificați, ceea ce a făcut misterul deosebit de greu de investigat.
Indiciul genetic era ascuns în gena MAL
Pentru a găsi sursa, cercetătorii au recurs la secvențierea întregului exom – o tehnică ce analizează porțiunile de ADN care conțin instrucțiunile pentru fabricarea proteinelor. Ea le permite oamenilor de știință să caute, printre mii de gene, variantele neobișnuite comune persoanelor afectate.
Analiza a indicat, pe neașteptate, gena MAL.
Cercetătorii au constatat că persoanele cu forma moștenită, AnWj-negativă, prezentau deleții homozigote care afectau gena MAL.
„Homozigot” înseamnă că modificarea era prezentă în ambele copii ale genei – una moștenită de la fiecare părinte.
Gena MAL produce o proteină mică de membrană, numită Mal. Când echipa a examinat globulele roșii, a observat că persoanele AnWj-pozitive produceau proteina Mal în formă completă pe celulele lor, în timp ce aceasta lipsea de pe celulele AnWj-negative.
La cercetare au participat cinci persoane AnWj-negative genetic, între care membrii unei familii arabe din Israel. Printre probe s-a numărat și sânge donat în 2015 de femeia care fusese prima persoană AnWj-negativă identificată vreodată, în anii 1970.
Cercetătorii nu s-au oprit însă la simpla descoperire a unei legături genetice. Trebuiau să demonstreze că proteina Mal era, într-adevăr, responsabilă de antigen. Când au introdus gena MAL normală în celule de laborator, acestea au început să reacționeze cu anticorpii anti-AnWj. Forma modificată a genei nu a produs același efect. Experimente suplimentare au arătat că proteina Mal era atât necesară, cât și suficientă pentru exprimarea antigenului AnWj.
MAL devine un sistem oficial de grupe de sânge
Aceste rezultate au oferit dovezile necesare pentru a stabili MAL drept un sistem distinct de grupe de sânge, având AnWj ca antigen definitoriu.
Societatea Internațională de Transfuzie Sanguină (ISBT) a raportat ulterior, în mod oficial, sistemul MAL sub codul ISBT 047. MAL a fost unul dintre cele patru sisteme de grupe de sânge ratificate în perioada acoperită de raportul de terminologie din 2026 al organizației, alături de ER, CD36 și ATP11C.
Recunoașterea are o greutate mai mare decât simpla adăugare a unui nume pe o listă. Pentru ca ceva să fie considerat sistem de grupă de sânge, cercetătorii trebuie să lege un antigen de o bază genetică și moleculară clar definită.
MAL a fost, la momentul respectiv, al 47-lea sistem de grupă de sânge recunoscut oficial. De atunci, domeniul a continuat să avanseze rapid. În septembrie 2026, ISBT a anunțat sistemul JAMA drept al 49-lea sistem de grupă de sânge – o dovadă că harta genetică a sângelui uman este încă în plină extindere.
De ce contează descoperirea pentru transfuzii
Cunoașterea genei din spatele antigenului AnWj le oferă specialiștilor ceva ce nu aveau până acum: o cale genetică directă de a-i căuta pe cei care moștenesc sânge AnWj-negativ.
Se pot concepe de acum teste de genotipare care să identifice pacienții și donatorii rari purtători ai modificărilor din gena MAL. Aceste teste ar putea fi integrate în sistemele de genotipare a grupelor de sânge deja existente.
Lucrul acesta contează deoarece găsirea de sânge compatibil pentru cineva cu anticorpi împotriva unui marker prezent la peste 99,9% dintre oameni poate fi extraordinar de dificilă.
Nevoia nu este doar teoretică. Rapoarte clinice anterioare au arătat că anticorpii anti-AnWj pot provoca reacții transfuzionale hemolitice, în care globulele roșii transfuzate sunt distruse de sistemul imunitar al primitorului.
Cazuri mai recente au scos la iveală cât de complicată poate deveni situația. În 2026, cercetătorii au raportat cazul unui bărbat de 75 de ani cu anemie severă și un autoanticorp anti-AnWj. Cum nu era disponibil sânge compatibil, medicii i-au transfuzat, în cele din urmă, globule roșii nepotrivite, după ce au cântărit riscurile. Testele genetice au arătat că gena lui MAL era normală, ceea ce a confirmat că anticorpul fusese dobândit, nu cauzat de rara deficiență moștenită. În acel caz, bărbatul nu a suferit o reacție hemolitică.
Un alt caz din 2026 a implicat un pacient cu limfom cu celule B de grad înalt și un autoanticorp anti-AnWj.
După ce transfuziile incompatibile au fost urmate de semne de distrugere a globulelor roșii, medicii au recurs la sutimlimab, un medicament care blochează o parte a căii complementului din sistemul imunitar. Analizele de laborator ale pacientului s-au îmbunătățit, deși cercetătorii au subliniat că, dat fiind cazul complicat și perioada scurtă de tratament, nu se pot trage concluzii ferme despre eficacitatea acestuia. A fost raportat drept primul caz în care sutimlimab a fost folosit pentru acest tip anume de hemoliză asociată anticorpilor anti-AnWj.
Împreună, aceste cazuri evidențiază o distincție importantă. Unii oameni sunt AnWj-negativi din cauza unor modificări moștenite ale genei MAL; alții își pot pierde exprimarea AnWj din cauza unei boli și pot dezvolta anticorpi împotriva unui marker pe care celulele lor îl purtau anterior.
Un mister care a durat zeci de ani
„Fundalul genetic al antigenului AnWj a fost un mister de peste 50 de ani, unul pe care personal am încercat să-l rezolv aproape 20 de ani din cariera mea. Reprezintă o realizare uriaşă şi încununarea unui lung efort de echipă să putem, în sfârşit, stabili acest nou sistem de grupe de sânge şi să le putem oferi cea mai bună îngrijire unor pacienţi rari, dar importanţi”, a declarat Louise Tilley, cercetătoare principală la IBGRL Red Cell Reference, în cadrul NHS Blood and Transplant.
„Munca a fost dificilă pentru că respectivele cazuri genetice sunt foarte rare. Nu am fi reuşit fără secvenţierea exomului, pentru că gena pe care am identificat-o nu era un candidat evident, iar despre proteina Mal din globulele roşii se ştiu puţine lucruri. Demonstrarea concluziilor noastre a fost o provocare şi apreciem ajutorul tuturor colaboratorilor noştri, precum şi al pacienţilor, fără de care nu am fi ajuns aici”, a adăugat ea.
Unul dintre motivele pentru care misterul a dăinuit atât de mult a fost chiar raritatea sângelui AnWj-negativ moștenit. Cu atât de puține cazuri cunoscute, cercetătorii aveau foarte puțin material genetic de la persoanele afectate pe care să-l poată compara.
Nici proteina Mal în sine nu oferea indicii evidente. Este o proteină foarte mică, încastrată în membranele celulare, asociată cu procese care țin de organizarea membranei și de transportul celular. Nimic nu o indica, la prima vedere, drept purtătoarea unui antigen atât de misterios al globulelor roșii.
Editarea genetică a ajutat la confirmarea răspunsului
„Este cu adevărat palpitant că am putut folosi capacitatea noastră de a manipula exprimarea genelor în celulele sanguine aflate în dezvoltare pentru a confirma identitatea grupei de sânge AnWj, care a fost o enigmă nerezolvată vreme de o jumătate de secol. Această descoperire va ajuta la identificarea acestor donatori rari şi îi va ajuta pe pacienţi în viitor”, a declarat Ash Toye, profesor de biologie celulară la Facultatea de Biochimie și director al Unității de Cercetare NIHR pentru produse din globule roșii de la Universitatea din Bristol.
Prin manipularea exprimării genelor, cercetătorii au putut testa relația de cauză și efect, nu doar să observe că o variantă genetică apărea, întâmplător, la persoanele AnWj-negative.
Schimbând ce gene exprimau celulele și verificând apoi dacă antigenul AnWj apărea sau nu, oamenii de știință au putut construi un argument mult mai solid că gena MAL era piesa lipsă.
„Descifrarea bazei genetice a antigenului AnWj a fost unul dintre cele mai dificile proiecte ale noastre”, a declarat Nicole Thornton, șefa IBGRL Red Cell Reference din cadrul NHS Blood and Transplant.
„Este atât de multă muncă în a dovedi că o genă chiar codifică un antigen de grupă de sânge, dar tocmai asta ne pasionează – să facem astfel de descoperiri în beneficiul unor pacienţi rari din întreaga lume”, a adăugat ea. „Acum se pot concepe teste de genotipare pentru a identifica pacienţii şi donatorii AnWj-negativi genetic. Astfel de teste pot fi adăugate platformelor de genotipare existente”.
Baza de date oficială ISBT a grupelor de sânge include acum atât alela MAL de referință, cât și alela nulă asociată fenotipului AnWj-negativ, transformând ceea ce fusese cândva o curiozitate serologică inexplicabilă într-un sistem de grupă de sânge definit genetic.
Sângele uman e mult mai complicat decât ABO
Povestea MAL arată, de altfel, câtă complexitate se ascunde în spatele familiarelor litere A, B, AB și O.
Grupele de sânge sunt definite de diferențe moștenite între moleculele de pe suprafața globulelor roșii. Adesea, aceste diferențe nu au un efect vizibil în viața de zi cu zi. Ele devin importante atunci când sistemul imunitar întâlnește globule roșii ce poartă un antigen pe care îl recunoaște drept străin – mai ales în timpul unei transfuzii sau al unei sarcini.
Tocmai de aceea, cercetarea grupelor rare de sânge poate avea un impact clinic disproporționat de mare, deși privește foarte puțini oameni. Dacă un pacient are anticorpi împotriva unui antigen prezent la aproape toți ceilalți, găsirea unui donator compatibil poate cere laboratoare specializate, registre de donatori rari și, uneori, cooperare internațională.
„Mal este o proteină foarte mică, cu unele proprietăţi interesante, care au făcut-o greu de identificat şi ne-au obligat să urmărim mai multe direcţii de investigaţie pentru a strânge dovezile de care aveam nevoie ca să stabilim acest sistem de grupe de sânge. Faptul că ne-am putut combina expertiza pentru a reuşi, în cele din urmă, acest lucru a adus întregii echipe multă satisfacţie”, a precizat dr. Tim Satchwell, lector principal la UWE Bristol, care a contribuit la studiu pe când era cercetător la Universitatea din Bristol.
